来自:华夏医科大学

　　二甲双胍作为一线抗糖尿病药物，在预防和治疗衰老、癌症和心血管疾病方面越来越遭到关心。然则，依然缺乏对其效用的准确体制了解，这最重要的是源于许多数探讨中运用的二甲双胍的超药理学浓度。

　　3月28日，附属盛京医院教授、耶鲁大学兼职教授李达率领团队与耶鲁大学黄英群教授团队在PNAS?在线发表题为“Let-7 underlies metformin-induced inhibition of hepatic glucose production”的探讨论文，该探讨汇报了运用临床相干浓度的二甲双胍对 2 型糖尿病 (T2D) 饮食和遗传小鼠模子的原代肝细胞发生葡萄糖的抑制效用。从体制上讲，二甲双胍上调 microRNA let-7，继而下降 TET3，引起肝细胞核因子 4 α (HNF4α) 亚型的比重产生浮动，随后抑制要害的糖异生基因。

　　要紧的是，这类 let-7 介导的体制在用治疗剂量的二甲双胍长久治疗的 T2D 小鼠中获得了忠实的综合。另外，let-7 的肝脏递送可改进糖尿病小鼠的高血糖症并改进葡萄糖稳态，而 let-7 的肝脏特异性抑制消除了二甲双胍的这点有利效用。另外，let-7 过表明会下降肥胖人类原代肝细胞的葡萄糖产量。因而，该探讨提议从新激活在糖尿病肝脏中病理性抑制的 let-7 依赖性门径? 作为二甲双胍效用的最重要的体制，而且肝脏特异性递送 let-7 代表了 T2D 的潜在治疗方法。该探讨结果也与其它慢性病治疗战略的进行相关。

　　二甲双胍自问世以来，距今已有60好几年的临床利用经历。尽管新款降糖药物不停涌入市场，但二甲双胍因其良没有问题单药/结合治疗成果、优秀的卫生经济学效益，以及强盛的对代谢性疾病、心血管并发症、衰老和肿瘤的预防效用，依旧是全球范畴内运用最广大的临床一线降糖药物。然则，其效用靶点尚不准确，极大地节制了咱们对二甲双胍“神奇成果”的剖析与利用。

　　既往探讨许多是在超生理浓度下研究二甲双胍下降血糖的分子体制和功效，不行高度还原体内真正的代谢和调节形式。而该团队在生理二甲双胍药物剂量下初次证实，其可行经过激活肝脏Let-7抑制TET3功效，随后经过调控不同HNF4a转录本表明水准下降肝脏葡萄糖生成。更为要紧的是，该探讨发觉当肝脏中的Let-7被特异性抑制时，二甲双胍下降血糖的效率明显下降。这一景象预示了Let-7作为治疗糖代谢紊乱及其相干代谢性疾病要紧靶点的庞大潜力1。

　　2020年，该团队在《Nature Co毫米unications》2上初次报导了TET3参加调节肝脏葡萄糖代谢的分子机理，即肝脏中H19经过抑制Let-7激活TET3转录，随后TET3在转录因子FOXA2特异性引导下联合到HNF4a-P2发动子焦点地域，致使P2发动子去甲基化，继而激活胎儿时代特异性表明转录本HNF4a-P2的表明。随后HNF4a-P2协同PGC-1a加强PCK1和G6PC转录，推进肝脏葡萄糖生成。这一探讨揭示了代谢性疾病患者体内“升糖进程”没有办法寻常停止导致血糖持续保持在较高水准的效用体制。

　　该团队近年来的系列探讨为咱们揭示了机体肝脏糖代谢反常体制及二甲双胍调控血糖水准的详细门径。未来，它们将进一步准确靶向抑制肝脏反常升糖门径的最好方案，并将其利用于糖代谢紊乱及其相干生殖内分泌疾病的治疗。

　　文中所提文章

　　1. Xie D, Chen F, Zhang Y, Shi B, Song J, ChaudharidK, Yang S, Zhang G, Sun X, Taylor HS, Li D*, Huang Y*. Let-7 underliesmetformin-induced inhibition of hepatic glucose production.?Proc Natl AcadSci U S A?2022. DOI: 10.1073/pnas.2122217119.

　　2.?Li D, Cao T, Sun X,Jin S, Di Xie, Huang X, Yang X, Carmichael GG, Taylor HS, Diano S, Huang Y.Hepatic TET3 contributes to type-2 diabetes by inducing the HNF4α fetalisoform.?Nat Co毫米un?2020;11(1):342.

　　参考信息

　　https://www.pnas.org/doi/abs/10.1073/pnas.2122217119?af=R

　　李达教授简介

　　耶鲁大学兼职教授（Professor Adjunct at Yale），附属盛京医院生殖一科副主任。曾先后入选国度高档次青年能人计划、教导部霍英东青年教师基金名目、“兴辽英才计划”辽宁省青年拔尖能人、辽宁省百千万能人工程千档次人选等名目。现任辽宁省医学会生殖医学分会副主任委员、中华医学会生殖医学分会青年委员。担任Clinical Endocrinology、Journal of Ovarian Research等多本SCI期刊编委。学术效果先后发表于PNAS、Nature Co毫米unciations、Cell Reports、Diabetes、Oncogene、Fertility and Sterility、Human Reproduction等范畴内知名期刊，被Nature、Cell Metabolism等引用千余次，2020年入选全中国妇产科行家世界论文学术作用力百强。近年来，主编协助生殖技艺教材3部，此中一部以四种言语在若干国度出版发行；在生殖范畴研发的新技艺、新方法已连续面向临床推广利用，并被美国科学推进会（AAAS）、英国BBC等多家知名媒体广大报导。

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　　编辑：党委宣传部