文 | 丁香园 庄和时利

最近，对于新冠口服药的好信息不停传来。

例如来源默沙东的Molnupiravir，在临床试验中，它将患者的住院或死亡风险下降了约50%。（敲击链接察看丁香园往期文章：《全世界首个新冠口服药到市场！死亡风险下降50%，能终结疫情吗？》）

再例如来源辉瑞的Paxlovid（PF-07321332+Ritonavir），它的成果从数据上看甚而要比Molnupiravir 更好：在临床试验中，它将患者的住院或死亡风险下降了约89%。（敲击链接察看丁香园往期文章：《50%vs89%，两款新冠口服药推出数据，卷起来了？》）

假如咱们把范畴扩大达到口服药以外，另有少许抗体药值得关心。例如再生元的抗体鸡尾酒疗法REGEN-COV（静脉注射），它大约下降了门诊患者70%的住院或死亡风险；而腾盛博药的两个抗体药联用（BRII-196和BRII-198），下降了78%的住院或死亡风险。

只是，在日前全部已推出的临床试验结果中，有用率最为惊人的，是一款来源华夏药物——普克鲁胺（Proxalutamide）。

依据普克鲁胺在巴西的临床试验，该款药物将门诊患者的住院率下降了91%。

而更为神奇的一丝是，在一众抗病毒药物和抗体药物中，普克鲁胺的体制“剑走偏锋”：它本来是一款用于治疗前列腺癌的药物。

为什么能治新冠？

普克鲁胺是一个雄激素受体（AR）拮抗剂。

AR是前列腺癌发生的一个驱动要素，高雄激素水准对前列腺癌的操控极为不利。因而，激素治疗在前列腺癌治疗方面起到了很要害的效用（相似的另有乳腺癌），像比卡鲁胺、恩杂鲁胺和这一次要说的普克鲁胺，都隶属AR拮抗剂，这点药物经过抑制AR，阻断雄激素发挥生物活性，从而抑制前列腺癌的进展。

据普克鲁胺的研发厂家开拓药业披露，日前，普克鲁胺用于治疗转嫁性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）已处于III期临床试验阶段。

那末，普克鲁胺是怎样跟新冠扯上关连的呢？

新冠疫情进行于今，全世界曾经有了数亿感染者。在少许临床探讨中科研人士发觉重症患者几个特色：

-成年女性的重症率明显低于成年男性。

-癌症患者的重症率更高，可是正好接纳雄激素剥夺治疗（ADT）的患者重症率有所下降。

2020年6月，美国布朗大学教授Andy Goren博士发表论文，以为雄激素性脱发与高雄激素状况相关，同一时间，也和新冠惨重水平存留联系。

这点盛行病学探讨都成为了雄激素相干药物可能用于治疗新冠的初步证据。

分子生物学探讨显现，雄激素可行调节人体细胞外表两种受体——ACE2和TMPRSS2的表明。

ACE2是新冠病毒入侵人体细胞的受体，与新冠病毒的S蛋白联合。而TMPRSS2则是一个丝氨酸蛋白酶，能推进S蛋白的S1和S2亚基发展蛋白水解裂解，诱导病毒与质膜的合一，起到”助攻“的效用。

进一步探讨发觉，抗雄激素可行起到抑制AR的效用，从而下降肺和心脏中ACE2和TMPRSS2的表明水准。

这是普克鲁胺用于治疗新冠的理论根基，只是，该款药物日前并未发展体外抗新冠病毒的相干机理探讨。

结果亮眼：住院风险下降91%

自然，单纯有理论是远远不够的。一款药物能否真的有用，须要经过临床试验发展证实。

源于前期在治疗转嫁性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的临床试验中，普克鲁胺曾经展现了可靠的平安性。因而，该药用于治疗新冠的临床试验省略I/II期，干脆从III期最初。

普克鲁胺的III期对比临床试验在巴西两个医疗中心展开（clinicaltrials.gov 编号：NCT04446429），探讨人士来源美国、巴西、西班牙等若干国度，招募时间是昨年10月21日至12月24日，268名男性患者依照1:1随机分组，它们的中位年龄为45岁。

药物组和安慰剂组区别延续7天口服普克鲁胺200mg或许安慰剂。最重要的的临床试验终点是随机分组30天内的住院率。

而临床试验结果，容易来讲，可行用“十分好”来形容。

134名接纳安慰剂的门诊患者，30天内住院的有35人（26%）；而134名接纳普克鲁胺治疗治疗的门诊患者，30天内住院的仅有3人（2.2%），P<0.001。试验过程中有2名患者死亡，都出现在安慰剂组。

平安性方面，治疗中显露的不良事故（TEAE），普克鲁胺组为61.2%，安慰剂组为90.6%。普克鲁胺组最常显露的是不良事故是腹泻（21%）和恶心（14%），只是无人由于不良事故而停用药物。

经过计算，普克鲁胺将男性门诊患者的住院风险下降了91%，显现这种药关于对轻/中症的男性新冠患者有帮助。

这不过男性的试验，而在此外一项招募重症患者的临床试验（clinicaltrials.gov 编号：NCT04728802）中间，总共归入645人，而女性占比达到了53%。探讨结果显现，普克鲁胺将重症患者的死亡风险下降了92%（3.7%vs47.6%），而且缩小了平均住院时间9天（5天vs14天）。

被顶刊连接拒稿：too good to be true？

一款体制不同正常的雄激素受体拮抗剂，却“歪打正着”地在新冠治疗方面大放异彩。

那末难题来了，这样一种成果出色、而且在本年3月曾经推出最重要的临床试验结果的药物，为什么迄今为止仍很少在临床使用？

实质上，普克鲁胺在巴西临床试验结果的预印本文章曾向NEJM和The Lancet投过稿，但都被拒绝了。

让顶刊犹豫的理由，究竟是甚么？ 起首，重新冠发病体制上来讲，感染早期和晚期所面对的难题是不同的。

Molnupiravir、Paxlovid这点药终归能够脱颖而出，靠的最重要的仍是十分强的抗病毒活性，IC50很矮，映入体内起效很快，适用于治疗机会窗口很窄的病毒感染。

这点抗病毒药物越早运用就越有用，由于病毒复制速度远快于药物起效的速度，等到病毒大批复制，曾经显露了细胞因子风暴等病理生理改变，抗病毒药物所起到的效用就很局限了，这时刻就须要求助于能够减少免疫反映的激素或许托珠单抗。

一款药物，不容易对早期轻症或许后期重症都有用果，而普克鲁胺既非是抗病毒药物还不是缓和炎症反映的药物，这样”好得难以置信“的数据，仿佛不容易使人信服。

“好得难以置信”这句话正是Science对普克鲁胺的评价。

美国著名心脏病行家和科学家Eric Topol医生显示，在医学史上差不多从来无某种医学干预举措能获利如许大的益处，新冠肺炎还不例外。

Eric Topol同一时间对巴西临床试验中的死亡人口提议质疑。

例如在招募重症的临床试验中，接纳准则护理治疗的安慰剂组，病死率多达47.6%，也便是说差不多两名重症患者就有一名死亡。

对此，开拓药业的回应是，巴西源于P.1盛行，危重症较多，而且显露了医疗挤兑的概况。这项探讨最初时，亚马逊州住院新冠患者的死亡率约有43%。

但同一时间，也有不少行家质疑了临床试验的进展速度：该试验从本年2月初发动，但在3月就汇报了中期结果。

这点行家以为，在不到30天的时间里，在一项探讨中招募并监测大约600名患者同样令人难以置信。

日前，在普克鲁胺仍未在巴西得到出售批准，但本地曾经有少许医生最初运用其它抗雄激素药物来治疗新冠。而这也激发了少许传染病学家的反对：“在无科学根据的概况下，咱们不行将人民的健康置于危险之间。”

关于现存的探讨和结果，NEJM主编Eric Rubin在拒稿邮件中回复道：”结果出乎预料的好，但到底有多好，审稿人以为还须要对数据发展初步检查。“这意指着，顶刊想要见到的，不但是剖析，另有原始数据。

10月1日，普克鲁胺在美国的临床试验曾经达成了首例患者的入组及给药。更多更详实的数据，将有助于咱们判断这种药物在对抗新冠病毒时的真实疗效。

不怕火炼，只有真金。（策划z_popeye、gyouza）

致谢：本文经病原生物学博士LN、华南理工大弟子物科学与工程学院生物制药系副探讨员关溯不业余审查

参考材料：

[1]https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fmed.2021.668698/full

[2]https://www.science.org/content/article/too-good-be-true-doubts-swirl-around-trial-saw-77-reduction-covid-19-mortality

[3]https://clinicaltrials.gov/ct2/show/results/NCT04446429?cond=Proxalutamide&draw=2&rank=10

[4]https://clinicaltrials.gov/ct2/show/results/NCT04728802?cond=Proxalutamide&draw=2&rank=2